核準(zhǔn)日期： 2007年06月04日

修改日期： 2009年01月04日

       2011年06月03日

       2013年11月26日

       2015年12月01日

       2015年12月25日

       2019年07月28日

       2020年08月01日

       2020年11月25日                                                        莎普愛(ài)思? 

二甲雙胍格列本脲膠囊(I)說(shuō)明書(shū)
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【藥品名稱】

通用名稱：二甲雙胍格列本脲膠囊(Ⅰ)

商品名稱：格爽

英文名稱：Metformin Hydrochloride and Glibenclamide Capsules(Ⅰ)

漢語(yǔ)拼音：Erjiashuanggua Geliebenniao Jiaonang (Ⅰ)

【成份】本品為復(fù)方制劑，其組分為：每粒含鹽酸二甲雙胍0.25g與格列本脲1.25mg。

【性狀】本品的內(nèi)容物為白色至類(lèi)白色顆?；蚍勰?/span>

【適應(yīng)癥】 

1、用于單純飲食控制和或運(yùn)動(dòng)療法血糖水平未得到滿意控制的2型糖尿病病人。

2、可作為單用磺脲類(lèi)或鹽酸二甲雙胍治療，血糖水平未得到滿意控制的2型糖尿病病人二線用藥。

【規(guī)格】每粒含鹽酸二甲雙胍0.25g與格列本脲1.25mg。

【用法用量】

個(gè)性化給藥。

1、用于飲食與運(yùn)動(dòng)療法已不能滿意控制血糖的2型糖尿病患者，推薦開(kāi)始劑量為1日1次，1次1粒（二甲雙胍/格列本脲：250mg/1.25mg），與飯同服。

2、對(duì)于基線HbAlc>9%或FPG>200mg/dl的初次治療病人，開(kāi)始劑量為1日2次，1次1粒（250mg/1.25mg），早晚飯時(shí)服。每隔兩周，可增加本品的每日劑量，以達(dá)到最小的有效治療劑量。

3、用于以前已服用過(guò)其它降糖藥的病人，推薦開(kāi)始劑量為1日2次，1次2粒（500mg/2.5mg）或1日2次，1次4粒（1000mg/5mg），與飯同服。對(duì)于單用磺脲類(lèi)或鹽酸二甲雙胍已不能很好控制血糖的病人，推薦開(kāi)始劑量為1日2次，1次2粒（500mg/2.5mg）或1日2次，1次4粒（1000mg/5mg），與早晚飯同服。為避免低血糖，開(kāi)始劑量不應(yīng)超過(guò)以前所服的磺脲類(lèi)或鹽酸二甲雙胍的日劑量。日劑量逐步調(diào)整，每次增加量不超過(guò)2粒（500mg/2.5mg），直達(dá)到最小的有效治療劑量。

4、建議最大日劑量不超過(guò)8粒（2000mg/10mg）。

【不良反應(yīng)】

1、胃腸道反應(yīng)可有腹瀉、惡心、嘔吐、胃痛不適,口中有金屬味。

2、有時(shí)有乏力、疲倦、頭暈、頭痛、皮疹。

3、乳酸性酸中毒發(fā)生率很低，臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過(guò)度換氣、神志障礙，血液中乳酸濃度增加而不能用尿毒癥、酮癥酸中毒解釋。

4、少見(jiàn)而嚴(yán)重的有黃疸、肝功能損害、骨髓抑制、粒細(xì)胞減少（表現(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、感染）、血小板減少癥（表現(xiàn)為出血、紫癜）等。

5、可減少腸道吸收維生素B12，使血紅蛋白減少，產(chǎn)生巨紅細(xì)胞貧血，也可引起吸收不良。

【禁忌】

以下患者禁用：

1、腎臟疾病或腎功能不全（男性：血清肌酐≥1.5mg/dl；女性：血清肌酐≥1.4mg/dl?；蚣◆宄十惓＃?，由心源性休克、心肌梗塞、敗血癥引起的腎功能不全。

2、需藥物治療的充血性心衰。

3、對(duì)二甲雙胍或格列本脲過(guò)敏者。

4、急慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性的酮癥酸中毒。

5、靜脈腎盂造影或動(dòng)脈造影前、重大手術(shù)以及臨床有低血壓和缺氧情況。

6、1型糖尿病患者。

【注意事項(xiàng)】 

1、低血糖

本品可能引起低血糖，當(dāng)熱量攝取不足、劇烈運(yùn)動(dòng)沒(méi)有及時(shí)補(bǔ)充熱量，同時(shí)使用其他降糖藥或乙醇時(shí)發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)增加。腎或肝功能不全可升高格列本脲和鹽酸二甲雙胍的血藥濃度，而肝腎功能不全可能減弱糖異生作用。所有這些都增加低血糖的危險(xiǎn)性。

2、服藥期間患者應(yīng)經(jīng)常檢查腎功能、肝功能、血糖，并進(jìn)行眼科檢查等。

鹽酸二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排出，鹽酸二甲雙胍積聚和乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性隨著腎功能損害的程度而增加。

3、慎用影響腎功能或二甲雙胍消除的藥物。

4、避免過(guò)量飲酒。

5、肝功能不全者不宜用。

6、適量補(bǔ)充體內(nèi)VitB12。

7、2型糖尿病患者在服用期間發(fā)現(xiàn)一些臨床疾?。ㄌ貏e是迷走神經(jīng)疾病）應(yīng)立即檢查是否是酮癥酸中毒或乳酸酸中毒，此時(shí)應(yīng)評(píng)估血漿電解質(zhì)酮類(lèi)，血糖水平是否正常，若出現(xiàn)血漿PH值下降或血中乳酸鹽丙酮酸鹽和二甲雙胍水平升高，立即停止服用，并采取其它手段進(jìn)行糾正。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕期及哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】?jī)和帽酒贰?/span>

【老年用藥】腎功能隨著年齡的增加而減退，高齡病人使用本品時(shí)應(yīng)隨時(shí)對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)視，一般地，高齡病人不可服用最高劑量的本品。

【藥物相互作用】

噻嗪類(lèi)和其他利尿藥、皮質(zhì)醇類(lèi)、酚噻嗪類(lèi)、甲狀腺制劑、性激素類(lèi)、口服避孕藥、苯妥英鈉、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑，異煙肼可產(chǎn)生難以控制的高血糖，當(dāng)病人同服本品和上述藥物時(shí)，應(yīng)注意觀察病人血糖水平的變化。停止服用上述藥物時(shí)，應(yīng)注意觀察是否出現(xiàn)低血糖。某些蛋白抑制劑（如水楊酸鹽、磺酰胺類(lèi)、氯霉素、丙磺舒等）對(duì)二甲雙胍的影響較小。而磺酰脲類(lèi)與血清中蛋白結(jié)合率高，比二甲雙胍更易于與這些藥發(fā)生相互作用。

非甾體抗炎藥、其他強(qiáng)蛋白抑制劑、水楊酸類(lèi)、磺酰脲類(lèi)可增加磺酰脲類(lèi)的降血糖作用。有環(huán)丙沙星能增強(qiáng)格列本脲降糖作用的報(bào)道。有咪康唑與降糖藥同服可引起更為強(qiáng)烈的低血糖反應(yīng)的報(bào)道。

二甲雙胍和呋喃苯胺酸可互相影響對(duì)方的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，呋喃苯胺酸和二甲雙胍可互相升高Cmax，ACU，對(duì)腎臟清除率影響不明顯；硝苯地平可增加二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對(duì)硝苯地平的影響較小。

阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、三胺苯喋啶、TMP、萬(wàn)古霉素因競(jìng)爭(zhēng)腎小管轉(zhuǎn)換系統(tǒng)而增強(qiáng)二甲雙胍的藥理作用；口服西咪替丁可使二甲雙胍血漿濃度和峰值及整個(gè)血藥濃度都增加60%，血漿和全血AUC增加40%。單劑量的消除相半衰期沒(méi)有變化。病人服用從近曲小管分泌的陽(yáng)離子藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并調(diào)整本品的劑量。

【藥物過(guò)量】

鹽酸二甲雙胍當(dāng)口服鹽酸二甲雙胍85g時(shí)尚未發(fā)生過(guò)低血糖癥，但會(huì)產(chǎn)生乳酸酸中毒，二甲雙胍在透析條件下，透析率170ml/min，因此透析可以有助于清除蓄積在體內(nèi)的過(guò)量二甲雙胍。

格列本脲包括格列本脲片在內(nèi)的磺酰脲類(lèi)藥物一旦過(guò)量服用會(huì)產(chǎn)生低血糖，對(duì)于中度低血糖患者（意識(shí)尚清楚）應(yīng)及時(shí)口服葡萄糖并及時(shí)調(diào)節(jié)給藥劑量和飲食方式，密切監(jiān)視患者直到醫(yī)生確定已經(jīng)脫離危險(xiǎn)為止。重度低血糖癥時(shí)常伴有昏迷、抽搐、神經(jīng)受損等，需立即送醫(yī)院急救。若確診為低血糖昏迷應(yīng)立即給病人靜注50%葡萄糖溶液，然后在保證患者的血糖≥100mg/dl的前提下，不斷靜注梯度稀釋后的葡萄糖溶液（10%），由于病人恢復(fù)知覺(jué)后仍有復(fù)發(fā)低血糖的可能，所以患者須至少監(jiān)護(hù)24-48小時(shí)。

【藥理毒理】

藥理作用

本品為口服抗高血糖藥格列本脲和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。鹽酸二甲雙胍可減少肝糖元的產(chǎn)生，降低腸對(duì)糖的吸收，并且可通過(guò)增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。格列本脲為磺酰脲類(lèi)降糖藥，主要通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素產(chǎn)生降血糖作用。

毒理研究

遺傳毒性：二甲雙胍、格列本脲致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：大鼠服用二甲雙胍600mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于人每天最大推薦劑量2000mg的3倍），或服用格列本脲300mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，約為人最大日推薦劑量的150倍），未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。最近一項(xiàng)研究表明，胎兒先天性不正常與孕婦孕期血糖異常有關(guān)，因此建議盡可能使用胰島素使孕婦血糖控制在正常水平。

盡管尚不知道格列本脲是否在人乳中排泄，許多磺酰脲類(lèi)藥物已知是在人乳中排泄的。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達(dá)到血漿中的水平。

致癌性：二甲雙胍給大鼠104周，小鼠91周，劑量分別為900mg/kg/天和1500mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，均相當(dāng)于人每天最大推薦劑量2000mg的4倍）的致癌試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)致癌性。900mg/kg/天組的雌性大鼠有良性間質(zhì)性子宮息肉增加的現(xiàn)象。

大鼠連續(xù)給予格列本脲18個(gè)月，劑量達(dá)300mg/kg/天，未見(jiàn)致癌性，小鼠連續(xù)給予2年也未見(jiàn)致癌性。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，口服單方鹽酸二甲雙胍500mg后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為服藥后2.4±0.8小時(shí)，峰濃度約為2μg/ml，主要經(jīng)腸道吸收，生物利用度為50-60%，與血漿蛋白結(jié)合率小于5%，主要分布在胃腸道壁內(nèi)、腎、肝和唾液內(nèi)。二甲雙胍不經(jīng)肝臟代謝，大部分以原形經(jīng)腎臟排泄，消除半衰期為3.15±1.29小時(shí)?？诜畏礁窳斜倦搴?血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為3.2±0.6小時(shí)，蛋白結(jié)合率為95%，在肝臟內(nèi)代謝，主要代謝產(chǎn)物是4—反—羥基衍生物，代謝產(chǎn)物幾乎無(wú)降糖活性，通過(guò)膽汁和尿各排出50%，消除半衰期為7.85±2.97小時(shí)。

20名健康受試者隨機(jī)交叉口服本制劑2粒（內(nèi)含鹽酸二甲雙胍500mg，格列本脲2.5mg）及同量參比制劑。用HPLC-MS法測(cè)定血漿中格列本脲濃度，用HPLC-UV發(fā)測(cè)定血藥濃度，結(jié)果：

（1）本制劑和參比制劑中二甲雙胍的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：消除半衰期T1/2（h）為：2.9±0.5和3.1±0.5，達(dá)峰時(shí)間Tmax（h）為：1.7±0.6和1.8±0.5，達(dá)峰濃度Cmax（ng/ml-1）1.87±0.36和1.77±0.35，兩者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相近，本制劑中二甲雙胍的相對(duì)生物利用度為96.1%±11.9%。

（2）本制劑和參比制劑中的格列本脲藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：消除半衰期T1/2（h）為：5.8±1.1和6.0±1.2，達(dá)峰時(shí)間Tmax（h）為：2.3±0.7和2.6±0.9，達(dá)峰濃度Cmax（ng/ml-1）129.3±50.5和124.3±51.4，兩者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相近，本制劑格列本脲的相對(duì)生物利用度為109.7%±9.1%。

【貯藏】密封保存。

【包裝】鋁塑鋁包裝；每板裝12粒，每盒裝1板；每板裝12粒，每盒裝2板；每板裝10粒，每盒裝1板；每板裝10粒，每盒裝2板；每板裝16粒，每盒裝3板。

【有效期】30個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國(guó)藥典》2020年版二部

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20041103

【生產(chǎn)企業(yè)】

藥品上市許可持有人：浙江莎普愛(ài)思藥業(yè)股份有限公司

注冊(cè)地址：浙江省平湖市經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)新明路1588號(hào)

郵政編碼：314200

電話和傳真號(hào)碼：0573-85013876，85015634；0573-85015634

網(wǎng)址：taira-est.com

藥品生產(chǎn)企業(yè)：浙江莎普愛(ài)思藥業(yè)股份有限公司

生產(chǎn)地址：浙江省平湖市經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)新明路1588號(hào)

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